發(fā)布時間：2023-04-10 瀏覽量：0
前言
慢性神經(jīng)退行性疾病是一類復雜的異質(zhì)性疾病，其病因迄今不明，可能包括遺傳和環(huán)境等多種因素，該病的主要特征是特別脆弱的神經(jīng)群體漸進性損失。慢性神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)和亨廷頓病(HD)[1]。該病表現(xiàn)出完全不同的神經(jīng)病理，神經(jīng)元死亡的途徑是多維度的，這使得不可能確定和設計一個有效和實用的治療策略。隨著全球人口老齡化的加劇，受慢性神經(jīng)退行性疾病和社會嚴重醫(yī)療問題影響的人數(shù)在未來幾年會急劇增加，這突出表明發(fā)展新的和更有效的治療方法的重要性。
目前，干細胞技術被認為是治療PD、HD、AD和ALS的一種令人興奮和可行的技術。間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)可以有效地從成人組織中分離出來，在培養(yǎng)物中體外培養(yǎng)，并以自體或異體安全的方式進行移植，因此在細胞治療方面具有巨大的潛力[2]。MSCs被發(fā)現(xiàn)能夠向神經(jīng)細胞分化，并分泌多種分子，反過來幫助修復神經(jīng)組織（圖1）。
△圖1 慢性神經(jīng)退行性疾病中MSC介導的神經(jīng)修復的潛在機制
MSCs在AD治療中的應用
在AD臨床前模型中，MSCs可以提高mTOR、AMPK、GSK-3β、Wnt3和β-catenin的生存相關靶點的表達水平（圖2）[3]。對AD小鼠SAMP8模型的研究也表明，MSCs可以使受損的神經(jīng)細胞的功能得到恢復并改善小鼠的認知功能[4]。最近的研究，MSCs與白藜蘆醇聯(lián)合用藥可能是AD有效治療的又一種選擇，白藜蘆醇能更有效地在AD小鼠模型的海馬區(qū)植入MSCs，改善其學習和記憶，增強神經(jīng)再生，減少神經(jīng)損失。
臨床研究報道，通過在AD患者海馬和楔前葉注射異體MSCs可能產(chǎn)生影響實驗中，患者使用含有3或6×106細胞的60ul細胞懸液，在2年的隨訪中，這種干預沒有發(fā)生不必要的嚴重事件，也沒有劑量限制毒性。常見的不良影響有手術傷口疼痛、頭痛、頭暈和術后譫妄。因此，MSCs移植的安全性和可行性得到了證實。
△圖2神經(jīng)細胞內(nèi)的信號軸反應
MSC在PD治療中的應用
研究表明，在PD小鼠模型中，注射MSCs后，它可以到遷移到腦部損傷區(qū)、分化為多巴胺能神經(jīng)元和增強紋狀體內(nèi)的多巴胺水平，MSCs支持血腦屏障的完整性，避免了黑質(zhì)致密處甘露糖結(jié)合凝集素的流入，從而抑制了小膠質(zhì)細胞功能，并抑制了多巴胺能神經(jīng)元的損傷[5]。此外，MSCs和其他分子的聯(lián)合治療，可以增強MSCs介導的神經(jīng)保護作用。比如，在PD動物模型中，氧化鐵納米顆粒顯示了增強MSCs治療作用的能力，這種作用主要通過三種機制來實現(xiàn)：
①增強MSCs向病變部位的遷移；
②促進MSCs向多巴胺能神經(jīng)元的分化；
③減少宿主多巴胺能神經(jīng)元的損失。
2009年的一項臨床試驗首次驗證了在7例PD患者中單側(cè)給予自體MSCs的安全性和有效性。在10~36個月的隨訪中，7名參與者在“統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)”上的得分均有明顯改觀，其癥狀也有顯著改善，如面部表情、步態(tài)和凍結(jié)發(fā)作。
MSC在HD治療中的應用
在神經(jīng)毒素-硝基丙酸誘導的HD大鼠模型中，通過MSCs在紋狀體內(nèi)移植，顯著降低了小膠質(zhì)細胞的激活和TNF-α的表達，并減少了紋狀體的壞死。同樣，在喹啉酸誘導的HD大鼠模型中，MSCs可以改善運動功能障礙，同時維持紋狀體體積。科學家們一直致力于開發(fā)一種低侵入性給藥途徑，如鼻內(nèi)給藥。這在R6/2 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的運動活性評估中得到了證實，在該研究中MSCs在嗅球、中腦和紋狀體中被識別，并促進體內(nèi)多巴胺、磷酸化蛋白和TH蛋白的表達，致使被治療小鼠的癥狀得以改善。因此，鼻內(nèi)給藥可能是HD中MSCs治療的另一種途徑[6]。
目前在HD患者中進行MSCs治療的可靠性和安全性評估方面還沒有臨床的注冊試驗。
MSC在ALS治療中的應用
有研究報道，通過體內(nèi)、椎管內(nèi)或全身給藥MSCs后，可改善ALS病程，并部分延長治療鼠的總生存期，經(jīng)過治療的嚙齒類動物，其運動能力得到改善，胸部和腰椎水平的運動神經(jīng)元數(shù)量增加。另外，通過對ALS小鼠進行腦室內(nèi)給藥與椎管內(nèi)單次重復給予MSCs的比較，顯示椎管內(nèi)給藥輕微提高了治療小鼠的總生存率，而通過腦室內(nèi)途徑給藥的MSCs刺激了小膠質(zhì)細胞分裂，并顯著降低了治療動物的總生存率，這表明對于ALS的治療，通過脊髓內(nèi)途徑進行MSCs移植相比于腦室內(nèi)移植更合理[7]。
2003年，Mazzini等人首次對ALS患者椎管內(nèi)注射自體MSCs的可行性和安全性進行了評估。受試者除了適度肋間疼痛外，沒有患者出現(xiàn)其他嚴重不適。此外，在脊髓中未發(fā)現(xiàn)異常細胞生長的情況，提示干預是安全的，且耐受性良好。
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圖3基于MSCs治療慢性神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗在ClinicalTrials.gov上的注冊信息
展望
干細胞移植技術，尤其是MSCs的移植，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來了新的治療辦法，除細胞替代之外，MSCs的免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)作用、神經(jīng)保護以及刺激細胞再生等作用都有一定的臨床應用價值。這種細胞療法代表了一種潛在的途徑，該途徑最終將為患者的康復帶來福音。
目前全球正在積極建立醫(yī)療監(jiān)管準則和標準，以確保患者治療的安全性，這便為相關科研工作者和醫(yī)護人員指明了將來努力的方向。相信在不久的將來，干細胞療法必將對人類健康產(chǎn)生舉足輕重的影響。
部分文字來源于網(wǎng)絡
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參考文獻：
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