發(fā)布時間：2024-07-10 瀏覽量：0
腦部疾病是一類以頭痛、眩暈、抽搐、驚厥、意識障礙和認知功能障礙為主的顱腦及脊髓疾病(如腦腫瘤、腦血管病、神經退 行性疾病等)。由于血腦屏障等多種原因，目前缺乏有效的靶向藥物，患者預后欠佳，臨床治療仍具挑戰(zhàn)性。因此，迫切需要尋找新的藥物實現(xiàn)對此類疾病的有效治療。
關于姜黃素
PART 01
姜黃素（curcumin，Cur）是一類提取自草本植物姜黃的疏水性酸性多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性。已知三種重要的姜黃素化學結構是姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素 (圖1)。
圖1 |最重要的Cur的化學結構
盡管Cur有許多治療益處，但由于其水溶性差、化學性質不穩(wěn)定、體內代謝快等多種原因，導致Cur生物利用率極低，嚴重限制了Cur的廣泛應用，這也是Cur尚未被批準作為臨床應用藥物的主要原因。
最新研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素納米顆粒(curcumin nanoparticles，Cur-NPs)可有效增加水溶性和組織親和力，從而突破血腦屏障，提高機體利用率[1]。在天然的納米載體中，細胞外囊泡，特別是外泌體，被用作藥物遞送系統(tǒng)。外泌體的脂質膜通過疏水尾部和疏水活性成分之間的相互作用含有Cur，插入脂質雙分子層保證了Cur免受降解。
Cur-NPs優(yōu)勢
PART 02
與上述藥物相比，外泌體具有免疫原性低、半衰期長和傳遞率高等特點，可以與其他生物工程方法相結合以增強其生物分布，尤其是其天然的繞過血腦屏障的能力，能提高藥物的腦內遞送效率，多種來源的外泌體都己被證實具有跨越血腦屏障的能力。
另外，體外和體內試驗都發(fā)現(xiàn)納米遞藥系統(tǒng)作為Cur的藥物載體具有明顯優(yōu)勢，可增加藥物穩(wěn)定性，減緩藥物降解，提高藥物溶解度及通過被動和主動靶向改善藥動學模載體。據研究，將新型鉑-十六烷基胺納米復合物材料(H-PtNP)作為納米藥物載體，負載Cur形成納米遞藥系統(tǒng)(H-PtNP-Cur)可以有效增加Cur的抗炎作用。此外，磷脂酞絲氨酸修飾的Cur殼聚糖納米顆粒能顯著減緩藥物降解，提高顱內藥物濃度[2]。
Cur-NPs在腦部疾病中的作用機制
PART 03
1、神經退行性疾病
神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏?。ˋD）、帕金森氏?。≒D）和多發(fā)性硬化癥（MS），是一組以神經元及其突觸網絡的結構和/或功能的逐漸破壞最終導致大腦功能的喪失為特征的疾病。神經退行性變被認為是由人類大腦皮質和邊緣區(qū)域的淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和細胞內神經纖維纏結（NFTs）的細胞外聚集導致的。
以羥基乙酸共聚物(poly-L-arginine，PLAG)為載體的Cur納米顆粒(Cur-PLAG-NPs)可作為抗氧化劑，減少β-淀粉樣蛋白的形成，促進其分解，減弱tau的過度磷酸化，增強其清除率，抑制小膠質細胞活性，恢復氧化還原水平，進而達到預防和治療AD的作用。PLGA-PEG-B6/Cur不僅具有自身的藥物特性，而且靶向納米顆粒具有較高生物相容性和良好的穩(wěn)定性，可攜帶 Cur 跨過血腦屏障進入腦細胞實現(xiàn)靶向輸送（圖2）[3]。因此，Cur-NPs在AD的診斷、預防和治療方面具有廣闊的應用前景。
圖2 | AD治療中的細胞存活和凋亡途徑
Cur-NPs在PD中同樣具有潛在的治療效果，PD主要影響中腦黑質中產生多巴胺的神經元，導致嚴重的運動和認知功能障礙。在特發(fā)性帕金森病中，其病理生理機制包括α-突觸核素的產生和由ROS引起的線粒體呼吸功能障礙。針對PD的病理基礎，Cur-NPs可清除PINK1基因突變引起的細胞中異常線粒體，抑制神經細胞凋亡，產生神經保護作用。Cur-NPs在增強藥物向細胞核內靶向傳遞的同時，增加了α-突觸核蛋白的清除，降低多巴胺及酪氨酸羥化酶的表達，從而緩解運動障礙。
2、癲癇
癲癇是一種慢性腦部疾病，以神經元過度放電導致反復、發(fā)作性和短暫性的中樞神經系統(tǒng)功能異常為特征。目前，苯巴比妥、奧卡西平等一線抗癲癇藥物可以控制大部分患者的癲癇發(fā)作，但仍有部分患者療效較差。研究表明Cur能夠抑制NF-kB介導的轉錄、炎性細胞因子、iNOS和Cox-2的產生，從而產生其抗氧化和抗炎特性，改善癲癇癥狀，提示Cur在癲癇發(fā)生過程中的神經保護和神經調節(jié)作用。目前，尚無隨機對照試驗證實Cur-NPs對癲癇的治療作用，但在戊四唑誘導的癲癇小鼠腹腔內注射Cur-NPs，可有效改善慢性癲癇小鼠的記憶障礙，降低激活的神經膠質細胞水平，產生抗驚厥作用（見圖3）[4]。
圖3 | 姜黃素負載的納米顆粒抑制神經膠質激活
3、中樞神經系統(tǒng)腫瘤
中樞神經系統(tǒng)腫瘤(膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、垂體瘤、腦膜瘤等)是最常見的中樞神經疾病之一，膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占惡性腦腫瘤的81%，在診斷后的生存率僅為14-15個月，死亡率極高。此外，顱內血腦屏障的存在限制了膠質瘤化療藥物的使用。Cur固體脂質納米顆?？赏ㄟ^細胞凋亡與自噬誘導的細胞死亡，抑制膠質瘤生長、血管生成、遷移和侵襲。納米粒子負載Cur與替莫唑胺聯(lián)合應用可促進膠質瘤細胞中連接蛋白43的降解，進而增強替莫唑胺對腫瘤細胞的殺傷作用[5]。Cur已被證明能增強放療對腫瘤細胞的殺傷作用，同時保護周圍正常組織，因此，Cur的安全性和廣泛的可利用性使其成為未來在神經膠質瘤臨床試驗中極具前景的化合物。
4、腦血管疾病
腦血管病是指由于各種原因引起的腦動脈、靜脈系統(tǒng)發(fā)生病理性改變，導致各種臨床癥狀的一種疾病。腦血管病包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞等類型。
目前研究發(fā)現(xiàn)，Cur-NPs可通過保護血腦屏障，抑制M1小膠質細胞活化來減少腦缺血時的氧化應激和炎癥反應。在PC12氧葡萄糖剝奪/再灌注的細胞模型中，Cur-NPs在氧葡萄糖剝奪/再灌注條件下可抑制細胞凋亡及自噬，減少缺氧誘導因子-1α的表達，從而發(fā)揮神經保護作用。同樣，在大鼠局灶性腦缺血再灌注模型中，Cur-NPs可上調p-MEK、p-ERK、Bcl-2的表達并降低Bax水平，抑制神經元凋亡、減輕腦水腫，顯著改善神經損傷癥狀（圖4）[6]。
圖4 | Cur-NPs改善神經損傷
結論與展望
PART 04
目前，大量細胞及動物實驗表明，Cur-NPs除了具有抗炎、抗凋亡、抗腫瘤等多種生物學效應外，由于納米載體具備較好的生物相容性，Cur-NPs還能有效包載足量藥物，在體內進行循環(huán)，使藥物能夠在血液循環(huán)過程中通過毛細血管到達并蓄積于病灶組織，確保藥物在治療靶區(qū)內達到有效治療濃度，并介導細胞內吞而不損傷正常細胞。
Cur-NPs可以改善Cur單獨應用的不足，用納米顆粒運載系統(tǒng)可有效地提高藥物在血液中的溶解性和穩(wěn)定性，延長血液循環(huán)時間，從而提高生物利用率，同時還能通過主動以及被動靶向促進藥物在組織內最大程度地積累，在增加療效的同時減少相應的不良反應。但是，如何實現(xiàn)從實驗室規(guī)模轉化為人類可使用的安全劑型仍然是一項巨大的挑戰(zhàn)。此外，如何將Cur從天然狀態(tài)轉變?yōu)榕c藥物制劑相關的衍生物并保證其穩(wěn)定性，如何利用納米載體實現(xiàn)精準給藥劑量，負載Cur的納米粒子對機體是否存在不良反應等問題仍有待解決。
【注】文章內容旨在科普細胞知識，進行學術交流分享，了解行業(yè)前沿發(fā)展動態(tài)，不構成任何應用建議。
