發布時間：2024-05-04 瀏覽量：0
中樞神經系統疾病是以中樞神經系統發生病理改變的疾病總稱，中樞神經系統疾病種類非常多，臨床上以腦血管疾病、脊髓疾病和炎性病變較為多見，目前缺乏理想的臨床治療方法[1]。
隨著全球老齡化的發展，開發針對神經退行性疾病的潛在新療法也是提高老年人生活質量、減輕公共管理和照顧者沉重負擔的前提。
研究現狀
PART 01
細胞特異性療法的發展為神經系統疾病的治療開辟了新的可能性，但活細胞的使用可能會誘發自身免疫反應或排斥，這可能會增加持續刺激的風險。考慮到生產過程的復雜性、安全性和生物相容性，外泌體在這方面具有較大優勢。在神經系統中，外泌體有助于促進髓鞘形成、神經突生長和神經元存活，并刺激組織修復和再生，而且不同來源的外泌體均可以通過各種方式穿過血腦屏障 (BBB)[2]。
盡管外泌體的歸巢功能在治療方面具有巨大潛力，但在動物實驗中已證實其靶向能力較為低下。因此，大量的工程技術被用于修飾外泌體以增強其靶向能力。
△圖：工程化外泌體作為腦靶向治療腦血管和神經退行性疾病的新治療工具的使用示意圖。
什么是工程化外泌體
PART 02
工程化外泌體是指天然外泌體經過生物工程技術處理和優化得到的一類外泌體，工程化改造是實現藥物高效遞送、高靶向特異性的便捷手段之一。外泌體的表面修飾策略包括生物工程和化學工程（見下圖）。生物工程(Biological Engineering)將引導蛋白或多肽的基因序列與選定的外泌體膜蛋白的基因序列融合，能夠有效地在外泌體表面展示特異引導性肽和蛋白質。而化學工程 (Chemical Engineering)指通過“脂類化學反應”或“膜結合蛋白化學反應”或“脂質-脂質相互作用”安裝不同的片段，如抗體、蛋白、適配體、小分子、聚合物等。
△圖：工程化外泌體的表面修飾方式
工程化外泌體靶向腦傳遞機制
PART 03
盡管藥物遞送系統（DDSs）取得了重大進展，但在有效地向大腦輸送藥物治療中樞神經系統疾病方面仍存在重大挑戰，其中就包括血腦屏障（BBB）存在的局限性。外泌體能穿過血腦屏障（BBB）運輸，腦微血管內皮細胞（EC）是BBB的主要組成部分，一方面，外泌體可以被EC內化并穿透BBB，另一方面，外泌體的內化可以提高BBB的完整性。
△圖：外泌體穿過血腦屏障運輸的途徑和機制
外部治療性外泌體很容易被免疫系統識別并被網狀內皮系統捕獲，但有效的藥物傳遞到中樞神經系統的主要障礙是通過血腦屏障[3]。其中，腦血管和神經退行性疾病治療的主要給藥方法包括靜脈注射、口服注射、立體定向注射、鼻腔給藥。
工程外泌體治療的優勢
PART 04
與直接傳遞活細胞相比，外泌體具有容易通過血腦屏障的能力，在治療腦部疾病方面具有獨特的優勢[4]。此外，外泌體可在-80°C下保存6個月而不降解，可有效保護內部可溶性分子，包括生物因子和核酸。未經修飾的天然外泌體雖然具有靶向能力，但仍存在靶向效率低、循環半衰期短、療效差等問題。多種工程方法可以修飾外泌體表面的歸巢肽或配體，賦予外泌體靶向能力，從而提高其治療效率（見下圖）。
△圖：來自各種細胞來源的外泌體的治療作用已被用于治療腦血管和神經退行性疾病。
簡而言之，開發具有靶向疾病治療功能的工程外泌體可以增加藥物在腦疾病病變部位的積累，減少對肝臟、腎臟和其他器官的損害，該方法克服了全身給藥后腦缺血病變靶向性差導致治療效果差的缺點。因此，腦組織靶向部分的開發將擴大外泌體在腦部疾病中的應用。
結論和觀點
PART 05
總的來說，工程外泌體是很有前途的、非細胞的和可改變的細胞外囊泡，可以改善腦血管和神經退行性疾病患者的預后。作為一種無細胞療法，外泌體也可以減少注射活細胞的安全風險。
然而，在外泌體廣泛應用于臨床實踐之前，仍有一些局限性和挑戰需要克服。
首先，目前還沒有分離高純度外泌體的明確的最佳純化技術。現有的外泌體分離、定量和表征方法存在很大差異，難以對該領域的研究進展進行對比和比較；
第二，在外泌體的劑量、檢測標準和給藥途徑上仍存在深度分裂；
第三，外泌體與治療藥物聯合使用時可能會出現不良反應。根據供體細胞的性質，外泌體內的異質性成分也可能導致免疫原性效應（免疫刺激或免疫抑制）；
第四，外泌體的源細胞具有不同的生理狀態，這可能會影響其衍生的外泌體的組成和治療效果。
考慮到上述因素和關注點，應建立衍生外泌體的質量控制（QC）標準。
盡管存在現有的障礙，但使用外泌體作為潛在的生物標志物和治療方法在各個領域都很有吸引力，包括癌癥、肌肉骨骼疾病和心力衰竭，特別是在難治性神經系統疾病中，外泌體的臨床轉化是鼓舞人心的。
【注】文章內容旨在科普細胞知識，進行學術交流分享，了解行業前沿發展動態，不構成任何應用建議。
