發(fā)布時間：2023-10-18 瀏覽量：0
《Cancer Biology & Medicine》發(fā)表生物一篇綜述，描述了免疫治療的最新進(jìn)展及其在實(shí)現(xiàn)持續(xù)性多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 控制的治療策略中的臨床應(yīng)用。
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是一種漿細(xì)胞克隆性疾病。盡管蛋白酶體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑等新興藥物的使用在骨髓瘤治療方面取得了一定的進(jìn)展，但大多數(shù)患者最終發(fā)展為復(fù)發(fā)性疾病，該病的復(fù)發(fā)及難以治愈仍是一項(xiàng)亟待解決的難題。
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫失調(diào)是骨髓瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此免疫療法為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來了很大的希望前景。
免疫療法利用患者的免疫系統(tǒng)對抗癌癥，旨在恢復(fù)和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識別和殺死惡性細(xì)胞的特殊能力。免疫療法可能喚起腫瘤特異性免疫反應(yīng)，既能保護(hù)非惡性組織，又能捕獲腫瘤異質(zhì)性，還能引發(fā)記憶反應(yīng)，進(jìn)行長期免疫監(jiān)測和防止復(fù)發(fā)。免疫療法已成為腫瘤靶向細(xì)胞毒性研究的有力工具，具有誘導(dǎo)免疫記憶細(xì)胞以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的獨(dú)特潛力。
細(xì)胞免疫療法的途徑有過繼細(xì)胞研究，T細(xì)胞接合劑、檢查點(diǎn)抑制和疫苗治療等。其中，在過繼性細(xì)胞研究中，CAR-T細(xì)胞應(yīng)用在難治性疾病的背景下表現(xiàn)出了良好的臨床效果。
多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞是一種異常的漿細(xì)胞，它在骨髓中聚集，并在身體的許多骨骼中形成腫瘤。正常的漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，幫助機(jī)體對抗感染和疾病。隨著多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量的增加，產(chǎn)生了更多的抗體，導(dǎo)致血液變稠，使骨髓無法制造足夠的健康血細(xì)胞。多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的正常細(xì)胞通常被惡性的克隆性漿細(xì)胞浸潤和取代。
△多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)理[1]
在多發(fā)性骨髓瘤中，骨髓漿細(xì)胞的增殖阻礙了健康血細(xì)胞的生成，導(dǎo)致貧血，從而導(dǎo)致疲勞。骨髓中異常漿細(xì)胞的生長也會損害骨骼，造成疼痛性溶解性病變和頻繁的骨折。骨骼的破壞會導(dǎo)致高鈣血癥，對肝臟造成損傷。此外，癌漿細(xì)胞產(chǎn)生的M蛋白可在腎臟中積累，損害腎臟功能。患有多發(fā)性骨髓瘤的人由于免疫功能紊亂，感染的風(fēng)險也會增加。
△MM對機(jī)體的損傷[2]
嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞在晚期骨髓瘤患者的研究中表現(xiàn)出顯著的效果，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)了兩種用于研究復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。
CAR-T細(xì)胞是由具有CAR結(jié)構(gòu)的自體T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生，該結(jié)構(gòu)包括抗原識別區(qū)，鉸鏈區(qū)，跨膜區(qū)，共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3z區(qū)域。CAR識別腫瘤相關(guān)抗原，隨后通過胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域活化T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞進(jìn)行增殖，并發(fā)揮免疫效應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，溶解腫瘤細(xì)胞。
△已發(fā)表和進(jìn)行中CAR - T細(xì)胞在骨髓瘤中的臨床試驗(yàn)[3]
在一項(xiàng)對128例接受過至少3種治療的R/R MM患者的2期研究中，使用idel -cel治療的患者OR為73%，完全緩解(CR)為33%，PFS為8.8個月。雖然患者總體（細(xì)胞因子釋放綜合征）CRS發(fā)生率較高(84%)，但只有5%的患者發(fā)展為3級或以上的CRS, 18%的患者發(fā)展為神經(jīng)毒性，其中只有3%的患者發(fā)生3級或以上的反應(yīng)，這表明毒性情況具有可接受性。值得注意的是，在36%的患者中，CAR-T克隆至少持續(xù)了12個月，表明疾病控制的時間有所延長。
免疫療法在骨髓瘤臨床研究中表現(xiàn)出具有巨大的潛力。
細(xì)胞療法與免疫調(diào)節(jié)分子或檢查點(diǎn)抑制劑的組合很可能具有協(xié)同作用[4]，目前正在進(jìn)行中。未來的方向包括新抗原、納米顆粒疫苗和對T細(xì)胞進(jìn)行工程化修飾，如使用雙抗原、自殺基因或異體細(xì)胞。
此外，臨床試驗(yàn)正在研究免疫療法、化療、類固醇療法和藥物的不同組合。其中一些免疫療法已在臨床應(yīng)用中取得較好的反饋效果。
臨床試驗(yàn)越來越多地表明免疫療法的重要性，并試圖在免疫療法中發(fā)現(xiàn)更多的可能性。未來的數(shù)據(jù)可能提供有力的證據(jù)，證實(shí)疾病早期階段的患者是否可能從這些策略中獲益。我們也希望隨著研究的順利進(jìn)展，可以早日為患者帶來福音。
【注】文章所涉及內(nèi)容、案例僅供分享交流，不構(gòu)成任何應(yīng)用建議。
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