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多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是一種漿細胞克隆性疾病，其發(fā)病率日益增加。盡管蛋白酶體抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┑刃屡d藥物的使用在骨髓瘤治療方面取得了一定的進展，但大多數(shù)患者最終發(fā)展為復(fù)發(fā)性疾病，該病的復(fù)發(fā)及難以治愈仍是一項亟待解決的難題。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫失調(diào)是骨髓瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此免疫療法為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來了很大的前景。免疫療法利用患者的免疫系統(tǒng)對抗癌癥，旨在恢復(fù)和增強免疫系統(tǒng)識別和殺死惡性細胞的特殊能力。免疫療法可能喚起腫瘤特異性免疫反應(yīng)，既能保護非惡性組織，又能捕獲腫瘤異質(zhì)性，還能引發(fā)記憶反應(yīng)，進行長期免疫監(jiān)測和防止復(fù)發(fā)。免疫療法已成為腫瘤靶向細胞毒性研究的有力工具，具有誘導(dǎo)免疫記憶細胞以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的獨特潛力。

細胞免疫療法的途徑有過繼細胞研究，T細胞接合劑、檢查點抑制和疫苗治療等。其中，在過繼性細胞研究中，CAR-T細胞應(yīng)用在難治性疾病的背景下表現(xiàn)出了良好的臨床效果。

MM細胞是一種異常的漿細胞，它在骨髓中聚集，并在身體的許多骨骼中形成腫瘤。正常的漿細胞產(chǎn)生抗體，幫助機體對抗感染和疾病。隨著多發(fā)性骨髓瘤細胞數(shù)量的增加，產(chǎn)生了更多的抗體，導(dǎo)致血液變稠，使骨髓無法制造足夠的健康血細胞。MM患者骨髓中的正常細胞通常被惡性的克隆性漿細胞浸潤和取代。

在多發(fā)性骨髓瘤中，骨髓漿細胞的增殖阻礙了健康血細胞的生成，導(dǎo)致貧血，從而導(dǎo)致疲勞。骨髓中異常漿細胞的生長也會損害骨骼，造成疼痛性溶解性病變和頻繁的骨折。骨骼的破壞會導(dǎo)致高鈣血癥，對肝臟造成損傷。此外，癌漿細胞產(chǎn)生的M蛋白可在腎臟中積累，損害腎臟功能。患有多發(fā)性骨髓瘤的人由于免疫功能紊亂，感染的風(fēng)險也會增加。

嵌合抗原受體(CAR) T細胞在晚期骨髓瘤患者的研究中表現(xiàn)出顯著的效果，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)了兩種用于研究復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的CAR-T細胞產(chǎn)品(idecabtagene vicleucel，ide-cel；ciltacabtagene autoloeucel，cilta-cel)。CAR-T細胞是由具有CAR結(jié)構(gòu)的自體T細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生，該結(jié)構(gòu)包括抗原識別區(qū)，鉸鏈區(qū)，跨膜區(qū)，共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3z區(qū)域。CAR識別腫瘤相關(guān)抗原，隨后通過胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域活化T細胞，刺激T細胞進行增殖，并發(fā)揮免疫效應(yīng)，釋放細胞因子，溶解腫瘤細胞。

在一項對128例接受過至少3種治療的R/R MM患者的2期研究中，使用idel -cel治療的患者OR為73%，完全緩解(CR)為33%，PFS為8.8個月。雖然患者總體（細胞因子釋放綜合征）CRS發(fā)生率較高(84%)，但只有5%的患者發(fā)展為3級或以上的CRS, 18%的患者發(fā)展為神經(jīng)毒性，其中只有3%的患者發(fā)生3級或以上的反應(yīng)，這表明毒性情況具有可接受性。值得注意的是，在36%的患者中，CAR-T克隆至少持續(xù)了12個月，表明疾病控制的時間有所延長。

免疫療法在骨髓瘤中具有巨大的潛力。細胞療法與免疫調(diào)節(jié)分子或檢查點抑制劑的組合很可能具有協(xié)同作用[4]，目前正在進行中。未來的方向包括新抗原、納米顆粒疫苗和對T細胞進行工程化修飾，如使用雙抗原、自殺基因或異體細胞。

此外，臨床試驗正在研究免疫療法、化療、類固醇療法和藥物的不同組合。其中一些免疫療法已在臨床應(yīng)用中取得較好的治療效果， 以CAR-T治療為代表的免疫療法的使用標(biāo)志著MM進入免疫療法時代。