發(fā)布時(shí)間：2021-10-14 瀏覽量：0
1、缺血性腦卒中治療手段
目前，缺血性腦卒中的臨床治療主要有超早期溶栓和腦神經(jīng)保護(hù)等措施，由于藥物溶栓作用有限，微創(chuàng)介入等治療方法又受時(shí)間限制，所以盡管各種療法協(xié)同作用，但是也會留有一定遺撼[2,3]。
然而，神經(jīng)修復(fù)療法對于腦卒中的治療具有明顯優(yōu)勢[4]。腦卒中后神經(jīng)修復(fù)過程主要包括神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸可塑性的增強(qiáng)等[5]。神經(jīng)修復(fù)治療旨在通過快速重建缺血大腦組織來保持血管完整性，盡量減少實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)血管部分功能的恢復(fù)[6]
圖1：缺血性和出血性腦卒中
基于細(xì)胞的修復(fù)性療法能夠顯著改善腦卒中后的神經(jīng)功能，其中間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是干細(xì)胞移植治療中應(yīng)用廣泛的。研究表明MSCs源性外泌體(exosome)在治療中發(fā)揮重要作用，參與誘導(dǎo)缺血大腦血管生成、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成等神經(jīng)修復(fù)過程。
2、外泌體介紹
外泌體是一類膜結(jié)合囊泡，直徑在30-100 nm，生理?xiàng)l件下所有活細(xì)胞都能產(chǎn)生，隨體液廣泛分布于全身各處。外泌體形成的分子機(jī)制具體過程可分為3個(gè)階段，首先形成早期內(nèi)吞體，成熟為晚期內(nèi)吞體后經(jīng)過膜內(nèi)向出芽作用，形成眾多包裹細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜表而成分的管腔囊泡(intraluminal vesicles，ILVs)，并在晚期內(nèi)吞體中積累，晚期內(nèi)吞體也被稱為多囊泡體(multivesicular body，MVB)，隨后，部分MVB與質(zhì)膜融合后以胞吐的形式將ILVs釋放進(jìn)入胞外，即外泌體；而剩余MVB被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解后供細(xì)胞重新利用。
圖2：外泌體的形成
外泌體作為活性物質(zhì)的“倉庫”攜帶豐富的“貨物”，其中主要包括細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白、跨膜蛋白家族等，同時(shí)，富含細(xì)胞因子、核酸(如miRNA ， mRNA ，DNA)及膽固醇、鞘磷脂等脂質(zhì)。
3、MSCs-外泌體在缺血性腦卒中治療中的作用
研究證實(shí)，腦卒中后給予MSCs通過旁分泌效應(yīng)釋放外泌體，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的可塑性以及神經(jīng)血管重塑，有利于功能恢復(fù) [7]。研究表明向大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型大鼠靜脈注射MSCs-外泌體，大大改善了神經(jīng)功能，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成，增強(qiáng)神經(jīng)血管重塑[8]。
外泌體攜帶的眾多“貨物”中，miRNA的功能研究較多，并被證實(shí)是參與外泌體治療作用的核心因素。MSCs可通過外泌體將miRNA(如miR-133b)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)突起的生成[8]。從MSCs中釋放的外泌體作為移動(dòng)的活性物質(zhì)“倉庫”，在腦缺血后攜帶多種miRNA穿梭于腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間，這可作為外源性MSCs促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)恢復(fù)具有說服力的證據(jù)之一。
圖3：外泌體在缺血性腦卒中中的產(chǎn)生和治療效果
外源性外泌體還具有間接的神經(jīng)修復(fù)作用。外源性外泌體會與受體腦細(xì)胞相互作用，使受體細(xì)胞釋放出自身的外泌體從而介導(dǎo)與其他腦細(xì)胞之間的信息交流、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。研究表明，從miR-133b過表達(dá)的MSCs中提取的外泌體可增強(qiáng)對腦卒中大鼠的治療作用、同時(shí)MSCs-外泌體刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞自主釋放外泌體，促進(jìn)神經(jīng)元的突起生長，參與缺血損傷后的大腦恢復(fù)[9]，另外，經(jīng)MSCS-外泌體誘導(dǎo)后的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體能更大程度地增強(qiáng)大腦可塑性[9]。
4、MSCs-外泌體的優(yōu)勢
相比較其他細(xì)胞來說，人源MSCs易獲得，外泌體產(chǎn)生能力較強(qiáng)，是衍生外泌體數(shù)量較多的細(xì)胞，安全性較高，通過自體和異體的方式抑制和調(diào)節(jié)獲得性和先天性免疫細(xì)胞，提高M(jìn)SCs-外泌體衍生的藥物載體壽命及藥物的生物利用度，因此，MSCs是理想的外泌體藥物遞送系統(tǒng)的大規(guī)模生產(chǎn)者。
5、總結(jié)與展望
近年來，外泌體作為腦卒中和其他神經(jīng)疾病的治療手段經(jīng)歷了迅速的發(fā)展。外泌體在體內(nèi)廣泛存在，越來越多的研究證明，無論是天然的還是經(jīng)過修飾后的外泌體，都對腦卒中具有強(qiáng)大的神經(jīng)修復(fù)作用，隨著外泌體應(yīng)用于缺血性腦卒中的診斷或治療手段的進(jìn)一步研究，圍繞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與外泌體的大量探索和發(fā)現(xiàn)將為為缺血性腦卒中病人的治療帶來了新的希望和曙光。
參考文獻(xiàn)：
[1] Azad TD, Veeravagu A, Steinberg GK. Neurorestoration after stroke [J]. Neurosurg Focus, 2016, 40:E2.
[2] 劉柯，馮靜靜，劉敬霞，等．骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動(dòng)員治療缺血性腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展［J］． 中華老年學(xué)雜志，2013，33( 14) :3515-3518．
[3] FARGEN K M，MOCCO J，HOH B L． Can we rebuild the human Brain. The exciting promise and early evidence that stem cells may provide a real clinical cure for stroke in human［J］． World Neurosurg，2013，80( 5) : 69-72．
[4] Grotta JC, Jacobs TP, Koroshetz WJ, et al. Stroke program review group [J]. Stroke, 2008, 39: 1364-1370.
[5] Final Report of the Stroke Progress Review Group-January2012 |National Institute of Neurological Disorders and Stroke [EB/OL].[2020/5/4]. https://www. ninds. nih. gov/About-NINDS/Strategic-Plans-Evaluations/Strategic-Plans/Final-Report-Stroke-Progress-Review-Group-1#Top.
[6] Chen J, Chopp M. Neurorestorative treatment of stroke: cell and pharmacological approaches [J]. Neuro Rx, 2006, 3: 466-473.
[7] Xin H, Li Y, Cui Y, et al. Systemic administration of exosomes released from mesenchymal stromal cells promote functional recovery and neurovascular plasticity after stroke in rats [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2013, 33: 1711-1715.
[8] Xin H, Li Y, Buller B, et al. Exosome-mediated transfer of mi R-133b from multipotent mesenchymal stromal cells to neural cells contributes to neurite outgrowth [J]. Stem Cells, 2012, 30: 1556-1564.
[9] Xin H, Wang F, Li Y, et al. Secondary release of exosomes from astrocytes contributes to the increase in neural plasticity and improvement of functional recovery after stroke in rats treated with exosomes harvested from micro RNA 133b-overexpressing multipotent mesenchymal stromal cells [J]. Cell Transplant, 2017, 26: 243-257.